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LIBRETTO-432研究以HR 0.17、降低83%复发/死亡风险的数据，实现了RET靶点早期精准靶向治疗的历史性跨越。
2026年ASCO年会期间，LIBRETTO-432研究作为全体大会重磅报告之一，首次证实了塞普替尼在RET融合阳性IB-IIIA期NSCLC术后辅助治疗中的显著获益，主要分析人群（II-IIIA期）中，2年EFS率达92%，复发或死亡风险降低83%（HR=0.17）。该研究同步发表于《新英格兰医学杂志》，标志着RET靶点成为继EGFR、ALK之后第三个在早期NSCLC辅助治疗中获得阳性结果的驱动基因[1]。
从1%~2%的罕见靶点出发，到HR 0.17的惊艳数据，LIBRETTO-432研究完成了RET靶向治疗从晚期到早期的历史性跨越。这场跨越的背后，是一次次审慎的权衡：为何1%的靶点仍值得开展研究？为何纳入根治性放疗人群？HR值为何从0.50调整至0.24？每一项决策背后，都有值得细品的学问。
带着这些问题，医学界频道特邀广东省肺癌研究所吴一龙教授担任主持，福建省肿瘤医院黄诚教授、浙江省肿瘤医院范云教授、南昌大学第二附属医院刘安文教授、湖南省肿瘤医院邬麟教授共同参与圆桌访谈。在一场充满茶香与思辨的对话中，层层拆解LIBRETTO-432研究从设计到落地的完整故事。
论道开篇：RET抑制剂为何能从晚期走向早期？
吴一龙教授
今年ASCO年会5月31日下午有一场“全体大会”，能登上这个环节的研究，均是专家公认具备改变临床实践潜力的重磅成果，有两项和肺癌相关，LIBRETTO-432研究便是其中一项，该研究针对RET融合阳性（NSCLC）患者，RET融合发生率仅1%~2%[2]。既往此类患者术后标准治疗为化疗，而本研究旨在探索RET抑制剂塞普替尼在辅助治疗中的应用价值。在深入讨论之前，先请黄诚教授介绍RET抑制剂在晚期肺癌中的应用现状，以及为何要将其治疗范围由晚期前移至早期？
黄诚教授
RET融合在晚期NSCLC中的发生率约为1%~2%，属于罕见靶点[2]。目前，RET抑制剂塞普替尼与普拉替尼均已在国内获批适应症并获多个指南推荐，临床可及性良好。在疗效方面，RET抑制剂在RET阳性晚期NSCLC中展现出较高的客观缓解率，一线治疗达80%以上[3]，二线治疗约为60%[4]，已在实践中广泛应用。RET通路已成为继EGFR、ALK之后又一精准治疗的经典范例，长期随访数据不断积累，3年、5年生存结果均提示该类患者正向慢性病管理方向转化。正是基于晚期治疗所取得的显著获益，将RET抑制剂向早期患者拓展，具有了明确的临床基础与合理性。
茶香渐浓：LIBRETTO-432如何攻克罕见靶点RET？
吴一龙教授
当初考虑将塞普替尼应用于早期辅助治疗时，团队进行了充分讨论。核心争议在于该靶点发生率仅为1%~2%，筛选难度极大，相当于筛查100例患者才能发现1例RET融合阳性者。但最终大家一致认为，如此罕见的靶点若无研究团队率先探索，将长期缺乏循证依据。在研究设计上，我们进行了一项创新举措。研究纳入了两部分根治性局部治疗后的人群，即手术切除的患者与接受根治性放疗的患者。刘安文教授，您认为这种设计对于放疗科医生来说，有哪些意义？纳入根治性放疗的患者是否违背了“辅助治疗”的原则？
图1. LIBRETTO-432研究设计
刘安文教授
在真实世界中，部分患者虽有手术指征，但因各种原因无法接受手术。如果将这些患者直接排除在研究之外，未免可惜，因此应当把根治性放疗也纳入治疗手段之一，而且RET阳性NSCLC患者本就稀少，若再将这部分人群剔除，入组将更加困难。因此，LIBRETTO-432研究纳入了根治性放疗后的人群是让我印象非常深刻的一个亮点。此外，在NSCLC的局部治疗体系中，我认为根治性手术与根治性放疗都属于根治性治疗范畴。尤其是在精准放疗时代，放疗水平不断提升，SBRT等消融放疗技术可以使部分患者获得与手术相当的疗效。临床研究也已经证实，对于不可手术的患者，SBRT可取得媲美手术的效果[5]。因此，根治性放疗完全可以作为手术的有效补充。
吴一龙教授
如果塞普替尼早期辅助治疗适应症获批，适用人群将不仅包括手术后患者，将同样包括局部根治性放疗患者。此外，LIBRETTO-432研究进行了树状设计，首先聚焦II/III期患者，待该人群治疗取得阳性结果后，再将IB期患者纳入分析。请范云教授谈谈这一设计的意义？
范云教授
这项设计具有明确的现实意义。研究预先将II/IIIA期设为主要分析人群。当主要终点达到阳性后，再扩展至包含IB期的整体人群进行分析。这一策略首先回答了复发风险最高的II/IIIA期患者能否从辅助治疗中获益的问题，随后验证了全人群的一致性结果。在临床实践中，II/IIIA期患者对辅助治疗的需求最为迫切，因此这种分层递进的设计既能尽早获得答案，也为临床实践的逐步拓展奠定了基础。
吴一龙教授
既往辅助治疗研究已充分证实，II期和III期患者能够从辅助治疗中获得明确的临床获益[6,7]。但在本研究中，将IB期置于后续分析，考量在于IB期辅助治疗的真实价值目前其实尚不明确。因此，我们先验证II/III期疗效，待阳性结果后再纳入IB期。这样可以明确II/III期有效，若IB期同样获益，则可进一步拓展适用人群。在统计学设计方面，研究最初预设的HR值为0.50，也就是说需要达到这个阈值才认为具有临床价值。邬麟教授，从您的角度看，这个目标是否可行？其次，研究过程中将HR从0.50调整至0.24，这一调整有哪些意义？
邬麟教授
肺癌进入精准医疗时代后，术后辅助治疗已逐渐从化疗转向靶向治疗。以吴院长牵头的ADAURA研究（EGFR靶点）和ALINA研究（ALK靶点）为例，与辅助化疗相比，精准靶向辅助治疗的获益幅度更大[6,7]。在化疗时代，HR达到0.50已属较低水平，但在高效靶向药物面前，实际疗效可能远超预期，HR值有望降得更低。因此，我认为当初设定HR为0.50更多是出于统计学上的保守考量，将其作为判断临床价值的下限标准。随着LIBRETTO-432研究推进，中期分析结果远超我们的预期，获益幅度与ADAURA和ALINA研究相当，提示RET通路同样能够从精准辅助治疗中获得显著差异。基于此，我认为后续将HR调整至0.24，主要基于两方面考量：一是以更低的HR值加速研究进程，缩减样本量；二是尽可能避免更多患者暴露于无效治疗。
吴一龙教授
HR值，简单来说就是风险比，反映的是研究药物能将复发或死亡风险降低多少。最初设定HR为0.50时，所需样本量是400多例。研究于2022年启动，那时恰逢疫情的最后一年，开展临床试验的难度可想而知。在研究推进过程中，ADAURA研究和ALINA研究相继公布了结果，ADAURA的HR是0.17，ALINA是0.24[6,7]。看到这两项辅助治疗研究取得优异的结果，我们认为原先设置的HR值过于保守。正如邬麟教授所说，可能会让许多患者暴露在无效治疗之下。因此，我们进行了大胆的调整，参考ALINA研究的HR值0.24，把它作为新的预设标准。经过调整，样本量仅需100多例，研究进度大大加快，同时也避免了200多名患者接受无效治疗。这也是本研究的特别之处。LIBRETTO-432研究最终结果显示，HR值为0.17。刘安文教授，请您谈谈0.17意味着什么？
刘安文教授
HR为0.17，意味着使用塞普替尼辅助治疗可使患者的复发或死亡风险降低83%。这一数据非常惊艳，无论对临床医生还是患者而言，都是令人欣喜的结果。
余韵悠长：LIBRETTO-432研究的临床意义与现实启示
吴一龙教授
我们看到这两条生存曲线非常有特点。黄诚教授，两条曲线从起点就开始分离，并且随着时间推移越分越开，您觉得这代表了什么？
图2. 塞普替尼在主要人群及总体人群中的EFS率
黄诚教授
两条曲线分得越开，说明疗效越好。随着随访时间的延长，越能体现治疗有效率的差异。结合整体风险比降低了83%来看，患者的获益幅度非常显著。从RET通路的角度看，此前ALK已被证实能从辅助治疗中获得较好疗效，甚至具有“钻石突变”的称号。而本次研究结果进一步证明了，RET通路同样能够取得与EGFR、ALK相当的辅助治疗获益，这也再次印证了精准治疗在驱动基因阳性患者中的核心价值。
吴一龙教授
两条生存曲线分得越开，也提示未来总生存期有可能获得阳性结果。如果两条曲线持续分离，我们对OS的信心就会更强；如果后期曲线逐渐收拢，那OS的结果就值得担忧了。当然，OS数据的成熟还需要时间，至少三四年后才能看到最终结果，但起码目前EFS的分离趋势是一个积极的信号。在临床应用层面，RET抑制剂在中国已经取得了这样的成功，监管部门也将其纳入了突破性疗法认定。那么，范云教授，突破性疗法具体意味着什么？
范云教授
突破性疗法意味着就是这个研究改变了我们的临床实践，或者即将改变我们的临床实践，在监管上，产品会快速获批。
吴一龙教授
我们可以很自豪地说，早期辅助的适应症，中国可能是全球第一个获批的，甚至走在美国FDA之前。因为FDA还需要斟酌一些细节，而中国患者有望第一时间享受到这项科研成果带来的获益。那么，如果塞普替尼早期辅助治疗正式获批，各位教授在临床上会如何考虑应用？
邬麟教授
我认为首先在临床实践中，RET检测的必要性将大幅提升。过去我们主要关注EGFR、ALK，现在RET也应当成为常规检测项目，因为它能为患者带来明确的获益——复发和死亡风险降低83%，这个幅度足以让检测变得不可或缺。其次，这对外科医生提出了更高的要求，涉及这类患者的全程管理，包括用药指导和长期随访。这意味着治疗模式将发生改变，需要建立起覆盖早期根治性局部治疗后及辅助治疗全过程的管理体系。
范云教授
多学科协作的重要性将进一步凸显。目前EGFR、ALK的辅助治疗已经常规化，RET获得如此积极的阳性结果后，必然要纳入多学科管理的范畴。这不仅意味着外科医生需要更多考虑术后内科治疗策略，对于内科医生而言，同样需要对可手术患者进行辅助治疗的获益评估，一旦判断能够获益，就应当尽早启用有效的靶向药物。
刘安文教授
虽然大家都认可检测的重要性，但检测方法本身需要特别关注。在临床实践中，RET的漏检率其实比较高，因此特别需要强调采用NGS方法进行检测。如果这项治疗要在临床上广泛普及，加强这方面的教育非常必要。另外，既然RET辅助治疗即将进入临床，那么辅助化疗是否有必要再实施，单用靶向药是否足够？现在很多医生已接受了辅助化疗可以不做的观点。LIBRETTO-432研究设计的辅助治疗时间是三年，三年时间是否足够也需要进一步探索。
黄诚教授
这项研究的结果，我认为给临床带来了重要影响。对于早期患者，精准治疗检测先行的重要性再次被强调。虽然RET是相对少见的靶点，但检测必须到位，尤其是推广测序模式，才能把这些少见突变精准地筛出来。此外，这项研究进一步证实了精准靶向辅助治疗的价值。继EGFR、ALK之后，RET成为第三个在辅助治疗中取得阳性结果的靶点，这对今后其他少见或罕见靶点的临床研究起到了很好的示范作用。对于早期可手术切除/根治性放疗的患者，这套全程管理的思路更为清晰，为临床实践提供了坚实的基础。
吴一龙教授
对于RET抑制剂在早期术后患者中的应用，加强检测是必须的。我个人判断，这个问题应该不难解决，毕竟现在EGFR和ALK的辅助检测已经普及，只要意识到RET也需要纳入常规检测，现有方法完全可以支撑，关键在于观念的更新。
结 语
从晚期到早期，从1%的罕见靶点到HR 0.17的惊艳数据，LIBRETTO-432研究以其严谨的设计和扎实的数据，迈出了RET靶向治疗全病程管理的关键一步。纳入根治性放疗人群、树状设计、HR值的调整，每一项决策背后，都凝聚着研究者对科学研究的尊重与对患者获益的考量。然而，当精准靶向治疗时代全面来临，一个更复杂的问题也随之浮现：传统辅助化疗是否还有必要？在下篇中，五位大咖将继续围坐论道，直面这一问题，并展望罕见靶点研究的未来方向。
专家简介
吴一龙 教授
广东省人民医院
广东省人民医院、广东省肺癌研究所
肿瘤学教授、博士生导师
IASLC杰出科学奖获得者
中国医师协会（CMDA）副会长
广东省医师协会（GDMDA）会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2024年临床医学领域全球高被引科学家
中国临床肿瘤学会首任理事长，荣誉主席
专家简介
黄诚 教授
福建省肿瘤医院
福建省肿瘤医院首席专家、二级主任医师、教授
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会第三、四、五届常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO中国肿瘤驱动基因分析联盟常务委员
吴阶平基金会肿瘤多学科专业委员会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）肺癌专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会名誉主任委员
2020年获得第四届国之名医·卓越建树称号
担任《中国肺癌杂志》《中国肺癌临床指南》常务编委及《临床肿瘤学杂志》《国际肿瘤学杂志》《中国肿瘤临床与康复》编委
专家简介
范云 教授
浙江省肿瘤医院
胸部肿瘤内科主任，二级主任医师，博导
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO患者教育专家委员会副主任委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会常委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会前任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
专家简介
刘安文 教授
南昌大学第二附属医院
二级主任医师、教授、医学博士、博士生导师
南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任
南昌大学第二附属医院肺癌专病中心主任
南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任
江西省医学会肿瘤内科学分会主任委员
江西省研究型医院学会肿瘤学分会主任委员
江西省医学会肿瘤学分会第六届委员会副主任委员
江西省抗癌协会第六届理事会副理事长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会第一届非小细胞肺癌专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常务委员
中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会第六届肿瘤放射治疗专委会委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肺癌学组委员
专家简介
邬麟 教授
湖南省肿瘤医院
二级主任医师，博士生导师、博士后合作导师
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）内科教研室主任，GCP肿瘤专业负责人、胸内二科主任
湖南省肺癌临床医学研究中心主任
湖南省卫生健康高层次人才学科带头人
主持国际、国内多中心临床试验200 余项，主持省部级课题20余项，发表论文200余篇，部分成果发表在NEJM、Lancet、JAMA、Lancet Oncology、JCO、Cancer Cell、JTO、NC、BJC等著名国际期刊。
担任中国抗癌协会(CACA)老年肿瘤专委会副主委，CACA肿瘤内科专委会副主委，中国临床肿瘤学会（CSCO ）老年肿瘤专委会副主委，中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主委，CSWOG肺癌专委会候任主委，中国老年保健协会肺癌专委会副主委，中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员，CSCO理事，CACA小细胞肺癌专委会常委、原发灶不明及多原发癌专委会常委，CSCO小细胞肺癌专家委员会常委，罕见肿瘤专家委员会常委，湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长，湖南省抗癌协会肿瘤化疗专委会主委，湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长，湖南省抗癌协会肺癌专委会副主委等多个学术任职。
参考文献：
[1] Wu YL, et al. Selpercatinib in Early-Stage RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. Published online May 31, 2026.
[2] 孟祥姣, 等.Ⅲ期不可切除驱动基因阳性非小细胞肺癌诊疗专家共识.中华肿瘤防治杂志, 2026, 33(06):3 37-348.
[3] Zhou C, et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(20):1839-1850.
[4] Besse B, et al. Final efficacy and safety data from the phase I/II ARROW study of pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. Published online March 26, 2026.
[5] Liu, Y, et al., Bibliometric Analysis of the Top-Cited Publications and Research Trends for Stereotactic Body Radiotherapy. Front Oncol, 2021. 11: p. 795568.
[6] Wu YL, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.
[7] Herbst RS, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.
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